Lévosimendan (Simdax, Simendan) dans l’insuffisance cardiaque aiguë

Points clés

• Le lévosimendan est un inodilatateur qui soulage les symptômes de l’insuffisance cardiaque, augmente le débit cardiaque et abaisse la pression artérielle pulmonaire et les résistances vasculaires systémiques sans augmenter significativement la consommation d’oxygène du myocarde.
• Contrairement aux catécholamines, l’effet inotrope du lévosimendan n’est pas atténué par l’utilisation simultanée de bêta-bloquants, ce qui en fait un agent de choix chez les patients sous traitement chronique par bêta-bloquants.
• L’effet vasodilatateur réduit à la fois la précharge et la postcharge, diminuant ainsi le travail myocardique tout en améliorant la perfusion tissulaire.
• Le lévosimendan est indiqué dans la prise en charge de l’insuffisance cardiaque aiguë décompensée ou chronique sévère, notamment en présence d’une hypertension pulmonaire ou d’une dysfonction ventriculaire droite.
• Une échocardiographie récente est indispensable pour évaluer la fonction ventriculaire, les pressions de remplissage et exclure les obstacles mécaniques.
• Le profil de tolérance est généralement favorable, les effets indésirables majeurs (hypotension, arythmies) étant gérables par une surveillance adaptée et l’évitement de la dose de charge.
• Le lévosimendan possède une pharmacocinétique unique : ses métabolites actifs (OR-1896) assurent la persistance des effets hémodynamiques pendant 7 à 10 jours après l’arrêt d’une perfusion de 24 heures.
• En cas d’hypotension induite par la vasodilatation, l’administration concomitante de vasopresseurs (norépinéphrine) est fréquente et permet de maintenir la pression de perfusion tout en bénéficiant de l’effet inotrope.
• Reportez-vous au tableau 2 pour une comparaison pharmacologique détaillée entre le lévosimendan, la milrinone et la dobutamine.

Mécanismes d’action

Le lévosimendan appartient à la classe des sensibilisateurs calciques. Il se distingue des inotropes traditionnels (dobutamine, milrinone) par son double mécanisme d’action, qualifié d’inodilatateur. Le médicament exerce ses effets par le biais de trois mécanismes pharmacologiques distincts :

1. Sensibilisation calcique : Il augmente la contractilité myocardique en se liant à la troponine C cardiaque de manière calcium-dépendante. Cette liaison stabilise la conformation de la troponine C liée au calcium, renforçant l’interaction actine-myosine sans augmenter la concentration de calcium intracellulaire. Ce mécanisme préserve la relaxation diastolique (effet lusitrope positif ou neutre) et minimise le risque d’arythmies liées à la surcharge calcique, contrairement aux agonistes bêta-adrénergiques.
2. Ouverture des canaux potassiques (K-ATP) : L’activation des canaux potassiques sensibles à l’ATP dans les cellules musculaires lisses vasculaires entraîne une hyperpolarisation et une relaxation musculaire. Cela conduit à une vasodilatation artérielle (réduction de la postcharge), veineuse (réduction de la précharge) et coronaire.
3. Cardioprotection : L’ouverture des canaux K-ATP mitochondriaux dans les cardiomyocytes pourrait conférer un effet de préconditionnement ischémique, protégeant potentiellement le myocarde contre les lésions d’ischémie-reperfusion.

Le lévosimendan améliore ainsi le couplage ventriculo-artériel. Il augmente le volume d’éjection systolique et le débit cardiaque tout en abaissant la pression capillaire pulmonaire (PCWP) et les résistances vasculaires. Un avantage majeur est que cet effet inotrope positif est obtenu sans augmentation significative de la consommation myocardique en oxygène (MVO2), ce qui est particulièrement bénéfique en cas de cardiopathie ischémique. De plus, son action étant indépendante des récepteurs bêta-adrénergiques, son efficacité est maintenue chez les patients traités par bêta-bloquants^.1

Pharmacocinétique et métabolites actifs

La pharmacocinétique du lévosimendan est unique et dicte son administration clinique. Le médicament parent a une demi-vie courte (environ 1 heure), mais il est métabolisé (par acétylation et réduction dans l’intestin) en métabolites actifs, notamment l’OR-1896. Ce métabolite partage les propriétés hémodynamiques de la molécule mère mais possède une demi-vie d’élimination beaucoup plus longue (70 à 80 heures).²

En conséquence, l’effet hémodynamique maximal (vasodilatation et inotropisme) est souvent observé entre 2 et 4 jours après le début de la perfusion. Les bénéfices thérapeutiques, tels que l’amélioration du débit cardiaque et la baisse des pressions de remplissage, persistent pendant 7 à 10 jours (parfois jusqu’à deux semaines) après l’arrêt de la perfusion de 24 heures. Cette propriété permet une administration intermittente (cycles de traitement) chez les patients insuffisants cardiaques chroniques avancés, une stratégie souvent appelée thérapie répétitive ou « bridge to candidacy »³.

Indications cliniques

Le lévosimendan est indiqué dans les situations où une augmentation de la contractilité cardiaque et une réduction de la postcharge sont nécessaires. Les principales indications incluent :

• Insuffisance cardiaque aiguë décompensée (ICAD) : Chez les patients présentant une dyspnée sévère au repos ou au moindre effort, avec des signes d’hypoperfusion périphérique, ne répondant pas suffisamment aux diurétiques et vasodilatateurs.
• Choc cardiogénique : En particulier chez les patients sous bêta-bloquants chroniques, car le mécanisme d’action du lévosimendan contourne le blocage des récepteurs bêta.
• Insuffisance ventriculaire droite : Le lévosimendan réduit efficacement les résistances vasculaires pulmonaires et améliore la contractilité du ventricule droit (VD), ce qui en fait un agent de choix dans le syndrome de bas débit par défaillance du VD.
• Syndrome de bas débit post-cardiotomie : Utilisé pour faciliter le sevrage de la circulation extracorporelle (CEC) ou traiter le bas débit post-opératoire.
• Sevrage de l’assistance circulatoire : Peut être utilisé pour faciliter le sevrage de l’ECMO veino-artérielle ou d’autres dispositifs d’assistance temporaire.
• Insuffisance cardiaque chronique avancée : Utilisation intermittente (ex: perfusions mensuelles) pour réduire les hospitalisations et améliorer la qualité de vie (stratégie palliative ou pont vers la transplantation).

Effets indésirables

• Hypotension artérielle : C’est l’effet indésirable le plus fréquent (environ 5-10 % des cas), lié à la vasodilatation systémique puissante. Elle peut nécessiter l’arrêt temporaire de la perfusion ou l’ajout d’un vasopresseur.
• Céphalées : Fréquentes en raison de la vasodilatation cérébrale.
• Troubles du rythme : Des battements ventriculaires prématurés (ESV), des épisodes de fibrillation auriculaire ou de courtes salves de tachycardie ventriculaire (TV) peuvent survenir, bien que le risque pro-arythmique soit théoriquement inférieur à celui des catécholamines.
• Allongement de l’intervalle QT : Bien que rare, une surveillance est nécessaire, surtout à fortes doses.
• Hypokaliémie : Le lévosimendan peut induire une baisse du potassium sérique, augmentant le risque d’arythmies. Une correction préalable est impérative.
• Baisse de l’hémoglobine : Des doses élevées peuvent entraîner une légère baisse de l’hématocrite, probablement par hémodilution.

En cas d’effets indésirables hémodynamiques graves (hypotension réfractaire ou tachycardie excessive), une diminution de la vitesse de perfusion ou l’arrêt immédiat du traitement est justifié.

Contre-indications

• Hypersensibilité connue au lévosimendan.
• Hypotension sévère et non corrigée (PAS < 85-90 mmHg) avant le début du traitement. Toutefois, l’utilisation concomitante de noradrénaline permet souvent son administration.
• Tachycardie sévère (> 120 bpm) ou fibrillation auriculaire rapide non contrôlée.
• Obstruction mécanique sévère au remplissage ou à l’éjection ventriculaire (par exemple, sténose aortique serrée, sténose mitrale serrée, cardiomyopathie hypertrophique obstructive, tamponnade).
• Antécédents de torsade de pointes (TdP).
• Insuffisance rénale sévère (DFGe < 30 ml/min) et insuffisance hépatique sévère : Ce sont des contre-indications relatives (prudence accrue requise en raison de l’accumulation potentielle des métabolites actifs et de la prolongation de l’effet).

Précautions et Attention

• Risque d’hypotension : Corriger toute hypovolémie avant l’administration. Le lévosimendan provoque une veinodilatation significative.
• Arythmies : Surveiller l’apparition de fibrillation auriculaire rapide ou de tachycardie sinusale qui pourrait annuler le bénéfice hémodynamique en réduisant le temps de remplissage diastolique.
• Insuffisance hépatique ou rénale : L’élimination des métabolites actifs étant rénale et hépatique, leur accumulation peut prolonger les effets hémodynamiques (et hypotenseurs) bien au-delà de la période habituelle.
• Équilibre électrolytique : La correction de l’hypokaliémie et de l’hypomagnésémie est indispensable avant et pendant la perfusion pour minimiser le risque arythmique.
• Ischémie : Bien que neutre sur la consommation d’oxygène, une hypotension sévère induite par le médicament peut réduire la pression de perfusion coronaire et aggraver une ischémie.

Surveillance

• Une surveillance ECG continue (scope) est nécessaire pendant toute la durée de la perfusion et idéalement 24h après.
• Surveillance étroite de la pression artérielle. Une ligne artérielle (cathéter artériel) pour une surveillance invasive est fortement recommandée chez les patients instables.
• Mesure régulière de la diurèse et des électrolytes (K+, Mg2+).
• Envisager un cathéter veineux central pour mesurer la pression veineuse centrale (PVC) et la saturation veineuse centrale en oxygène (ScvO2). Le monitorage avancé par thermodilution (type Swan-Ganz ou PiCCO) est utile pour titrer la dose en fonction du débit cardiaque et des résistances vasculaires.

Posologie et administration

Le protocole d’administration a évolué. Historiquement, une dose de charge (bolus) était recommandée, mais elle est aujourd’hui souvent omise dans la pratique courante pour éviter l’hypotension brutale, sauf en cas de nécessité absolue d’un effet immédiat (ex: salle d’opération).

• Durée : Le lévosimendan est administré en perfusion continue sur 24 heures.
• Dose de charge : Une dose de charge (6 à 12 µg/kg en 10 min) n’est généralement pas recommandée chez les patients hémodynamiquement instables ou hypotendus.
• Perfusion continue :
  • Débuter à une dose de 0,1 µg/kg/min.
  • Évaluer la tolérance hémodynamique (TA, FC) après 30 à 60 minutes.
  • Si bien toléré, la dose peut être augmentée à 0,2 µg/kg/min (dose maximale usuelle).
  • Si hypotension ou tachycardie excessive, réduire à 0,05 µg/kg/min ou arrêter temporairement.
• Insuffisance rénale : Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire en cas d’insuffisance rénale légère à modérée ou sous épuration extrarénale (TRR), mais la surveillance doit être prolongée.
• Voie d’administration : La voie veineuse centrale est préférée pour éviter l’irritation locale et assurer une administration régulière, mais une voie périphérique de gros calibre est acceptée en l’absence d’accès central.

Préparation et dilution

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• Un flacon de lévosimendan est suffisant pour le traitement d’un patient de poids standard (70-80 kg) sur 24h. Les patients pesant plus de 90-100 kg peuvent nécessiter un deuxième flacon.
• Présentation : Lévosimendan 2,5 mg/ml en flacons de 5 ml (soit 12,5 mg par flacon). Le produit doit être conservé au réfrigérateur (2°C–8°C).
• Dilution standard : Injecter le contenu d’un flacon (5 ml) dans une poche de 500 ml (ou 250 ml pour les restrictions hydriques) de glucosé 5 %.
  • Dilution dans 500 ml : Concentration de 0,025 mg/ml.
  • Dilution dans 250 ml (plus fréquent en réanimation) : Ajouter 5 ml de lévosimendan à 245 ml de G5%, concentration finale de 0,05 mg/ml.

Tableau 1. Débits de perfusion (ml/h) pour une concentration de 0,05 mg/ml

Poids corporel (kg / lbs)	0,05 µg/kg/min	0,1 µg/kg/min	0,2 µg/kg/min
	Dose réduite	Dose standard	Dose maximale
40 kg / 90 lbs	2 ml/h	5 ml/h	10 ml/h
50 kg / 110 lbs	3 ml/h	6 ml/h	12 ml/h
60 kg / 132 lbs	4 ml/h	7 ml/h	14 ml/h
70 kg / 155 lbs	4 ml/h	8 ml/h	17 ml/h
80 kg / 180 lbs	5 ml/h	10 ml/h	19 ml/h
90 kg / 200 lbs	5 ml/h	11 ml/h	22 ml/h
100 kg / 220 lbs	6 ml/h	12 ml/h	24 ml/h
110 kg / 240 lbs	7 ml/h	13 ml/h	26 ml/h
120 kg / 260 lbs	7 ml/h	14 ml/h	29 ml/h

Tableau 2. Comparaison pharmacologique : Lévosimendan vs Dobutamine vs Milrinone

Caractéristique	Lévosimendan	Dobutamine	Milrinone
Mécanisme principal	Sensibilisateur calcique + Ouverture canaux K-ATP	Agoniste bêta-1 adrénergique	Inhibiteur de la phosphodiestérase 3 (PDE3)
Calcium intracellulaire	Inchangé (pas de surcharge calcique)	Augmentation (risque arythmique)	Augmentation (risque arythmique)
Effet Inotrope	Oui (puissant)	Oui	Oui
Effet Vasodilatateur	Oui (marqué) : – Coronaire – Systémique – Pulmonaire	Variable (légère vasodilatation ou neutre)	Oui : – Pulmonaire – Systémique
Consommation d’O2 (MVO2)	Neutre ou favorable (améliore l’efficience)	Augmentée (risque d’ischémie)	Généralement neutre
Risque arythmogène	Faible (mais risque de FA). Inférieur aux catécholamines.	Élevé (tachycardie, TV).	Élevé (TV et TSV fréquentes > 10 %).
Hémodynamique	↑ Contractilité, ↓↓ Précharge/Postcharge, ↓ PA. Effet prolongé (jours).	↑ Débit cardiaque, ↑ FC. Effet court (minutes).	↑ Contractilité, ↓ Postcharge. Demi-vie longue (heures) en cas d’insuffisance rénale.
Patient sous Bêta-bloquants	Efficace (mécanisme indépendant)	Effet atténué ou résistance.	Efficace.
Effets secondaires clés	Hypotension, céphalées, hypokaliémie.	Tachycardie, arythmies, ischémie, tolérance (tachyphylaxie).	Hypotension sévère, thrombopénie, accumulation rénale.

Références

Follath F et al. Efficacy and safety of intravenous levosimendan compared with dobutamine in severe low-output heart failure (the LIDO study): a randomised double-blind trial. Lancet 2002; 360: 196–202.

Mebazaa A et al. Levosimendan vs Dobutamine for Patients with Acute Decompensated Heart Failure: The SURVIVE Randomized Trial. JAMA. 2007;297(17):1883-1891.

Résumé des caractéristiques du produit, Simdax, Orion Pharma. Dernière mise à jour le 03/10/2016.

Injectable Medicines Guide, monographie du lévosimendan consultée via http://www.injguide.nhs.uk le 26/04/2018.